9 Haziran 1963'te Owensboro, Kentucky'de doğdu. Florida'da büyüdü. 12 yaşında annesinin aldığı gitarla, çevredeki gruplarda gitar çalmaya başladı. 15 yaşında bir rock müzisyeni olmak umuduyla okulu bıraktı. Aynı sene anne ve babası da boşanmıştı. Kendine zarar vermeye başlamıştı. The Kids adlı rock grubunda müzik yapmaya başladı ve grubun davulcusunun kız kardeşi Lori Anne Allison ile 20 Aralık 1983'te evlendi. 'Six Gun Method' adını almış grup Depp'in evliliği sonları çıkan sorunlar nedeniyle stüdyoya giremeden dağıldı. Los Angeles, Kaliforniya'da eşinin yardımıyla Nicolas Cage ile tanıştı ve ilk filmi A Nightmare On Elm Street'de 1984 yılında oynama şansı buldu. 1985 yılında ise Lori Anne Allison'dan boşandı.
1986 yılında Oliver Stone'un Platoon filminde ufak bir rol aldı. Depp 1987 yılında 21 Jump Street adlı diziye başladı. Dizinin başarı kazanmasıyla birdenbire Depp gençlerin idolü haline gelmişti. Ancak bu Depp'in istediği şey değildi. Kendini pazarlanmış hissediyordu ve diziyle anlaşması bittiğinde sadece kendi istediği rollerde oynamaya karar verdi.
Oyuncunun bugüne kadar ki doruk noktası Karayip Korsanları: Siyah İnci'nin Laneti filminde olmuş ve bu film sayesinde 2004 yılında Akademi Ödülleri'nde En iyi Erkek Oyuncu ödülüne aday olmuştur.
30 yılı aşkın sinema kariyeri süresince sürekli basının gözdesi olan Depp, birçok ünlü isimle ilişkiler yaşadı. Şöhrete kavuşmadan önceki kısa süreli evliliğinin ardından Jennifer Grey ve Sherilyn Fenn ile nişanlılık dönemi geçirdi. 1990'da Edward Scissorhands filminde tanıştığı Winona Ryder ile ilişki yaşayan, hatta adını vücuduna dövme yaptıran Depp, 1994-98 yılları arasında ise İngiliz süpermodel Kate Moss ile beraber oldu.
1998 yılında, Dokuzuncu Kapı filminin çekimleri için bulunduğu Fransa'da tanıştığı şarkıcı ve aktris Vanessa Paradis ile uzun yıllar süren bir birliktelik yaşadı. Bu ilişkiden Lily-Rose Melody Depp (d. 1998) ile John Christopher "Jack" (d. 1999) isimli iki çocuğu olan Depp, 2012 yılında Paradis'den ayrıldığını duyurdu.
Depp, kendisinden 23 yaş küçük aktris Amber Heard ile 2012 yılında nişanlandıktan sonra 2015'te evlendi. İkili, Tutku Günlükleri filminin setinde tanışmıştı. 2016 Mayıs'ında, yani annesi Betty Sue Palmer'ın vefatından birkaç gün sonra Amber Heard, boşanmak amacıyla mahkemeye başvurdu ve çift, 2017'nin Ocak ayında resmen boşandı.