1975'te Culver City, California'da doğdu. Çok ünlü oyuncular çıkarmış bir aileden gelen Barrymore'un babası John Drew Barrymore, annesi Macar kökenli Jaid Barrymore'dur. Hem ailesinin, hem de Hollywood'a çok yakında yaşamasının etkisiyle sinema dünyasına girişi erken oldu. 1980 yapımı Altered States adlı filmle çok küçük yaşta sinemayla tanıştı. 1982'de Steven Spielberg'ün yönettiği E.T. filminde Elliott'ın küçük kardeşi Gertie rolüyle müthiş bir şöhrete kavuştu. 1984'te çekilen Irreconcilable Differences filmindeki rolüyle En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu dalında Altın Küre'ye aday oldu. Ancak genç yaşta kazandığı büyük şöhret, Barrymore'un özel hayatında birçok sorun yaşamasına neden oldu. 9 yaşında sigara ve alkol kullanımına başladı. 10 yaşında marijuanaya başladı. 12'sinde ise artık kokain bağımlısıydı. Gençliğe girişte bu özellikleri yüzünden bir kötü kız imajına sahip oldu. Filmlerinden daha çok özel hayatıyla anılıyordu. Bu nedenle 1980'lerin kalan kısmında çok az filmde oynadı. 1992'de Guncrazy adlı TV filmiyle En İyi Kadın Oyuncu (Mini dizi veya TV filmi) dalında bir kez daha Altın Küre'ye aday gösterildi.
1995'te Playboy dergisine poz veren Barrymore, 1995'te Çığlık filminde rol aldı ve bu film uzun zamandır sinemada başarıya hasret kalan Barrymore için bir yeniden başlangıç oldu. Bu film sonrası özellikle birçok romantik komedide oynadı. "The Wedding Singer", "Never Been Kissed", "50 First Dates", "Music and Lyrics" gibi filmler ona başarı kazandırdı. Charlie'nin Melekleri ve Donnie Darko filmlerinde sadece oynamakla kalmadı ve filmlerin prodüktörlüğünü de üstlendi. 2005'te "My Date with Drew" adlı amatör bir film yapımcısının kendisine ulaşmasını konu alan bir filmin esin kaynağı oldu.
2009'da Grey Gardens adlı TV filmiyle 3. kez aday olduğu Altın Küre ödülünü kazandı. Aynı yıl ilk uzun metrajlı sinema filmi yönetmenliğini deneyimini Whip It adlı filmle yaşadı. Sonrasında Büyük Mucize, Karışık Aile ve Seni Şimdiden Özledim gibi filmlerde oynadı. 2015'te Wildflower adlı otobiyografisi yayımlandı.
Gençliğinde fırtınalı bir hayatı olan Barrymore, ilk evliliğini 19 yaşında bar işletmecisi Jeremy Thomas ile yaptı, ancak kısa bir süre sonra boşandılar. Komedyen Tom Green'le 2001-2002 arasında kısa süren bir evliliği daha olan Barrymore, 3. evliliğini Will Kopelman ile 2012-2016 arasında gerçekleştirdi. Bu evlilikten Olive Barrymore Kopelman (d. 2012) ve Frankie Barrymore Kopelman (d. 2014) adlarında 2 çocuğu oldu.